第一節 阿立哌唑片的簡(jiǎn)介
阿立哌唑片，適應癥為用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長(cháng)期治療的醫生應定期重新評估該藥對個(gè)別患者的長(cháng)期療效。（可行性 研究 ）
第二節 阿立哌唑片的發(fā)展現狀
一、據國外文獻報道：
根據推測，阿立哌唑的活性主要源于母體藥物—阿立哌唑，較小程度上是來(lái)自它的主要代謝物—脫氫阿立哌唑，后者顯示了與母體藥物相似的對D2受體的親和力，血漿含量是母體藥物暴露量的40%。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期分別約為75小時(shí)和94小時(shí)。給藥14天內兩種活性成分達到穩態(tài)濃度。阿立哌唑的蓄積可以從其單劑量藥代動(dòng)力學(xué)得到預測。穩態(tài)時(shí)，阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成正比。阿立哌唑主要通過(guò)肝臟代謝消除，兩個(gè)參與代謝的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。
吸收
阿立哌唑片口服后吸收良好，血漿濃度在3～5小時(shí)內達到峰值，片劑的絕對口服生物利用度是87%。阿立哌唑可以單獨服用或與食物一起服用。與標準高脂肪膳食一起服用阿立哌唑15mg片，沒(méi)有顯著(zhù)影響阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC，但使阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Tmax分別推遲了3小時(shí)和12小時(shí)。
分布
靜脈給藥后，阿立哌唑的穩態(tài)分布容積很高（404 L或4.9 L/kg），表明在體內分布廣泛。在治療濃度時(shí)，99%以上的阿立哌唑及其主要代謝物與血清蛋白結合，主要是血清白蛋白。健康男性志愿者連續14天服用阿立哌唑0.5～30mg/天，劑量依賴(lài)性的D2受體結合說(shuō)明阿立哌唑可以通過(guò)血腦屏障。
代謝和消除
阿立哌唑主要通過(guò)三種生物轉化途徑代謝：脫氫化、羥基化和N-脫烷基化。根據體外試驗的結果，CYP3A4和CYP2D6參與脫氫化和羥基化，CYP3A4參與N-脫烷基化。阿立哌唑在體循環(huán)中是主要的藥物成分。在穩態(tài)時(shí)，其活性代謝物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40%左右。
約8%的白種人缺乏代謝CYP2D6底物的能力，被分類(lèi)為代謝低下者（PM），其它為代謝充分者（EM）。與EM比較，PM的阿立哌唑暴露量大約增加80%，活性代謝物暴露量大約減少30%。這導致PM的阿立哌唑總活性藥物成分暴露高出EM約60%。在EM中合并使用阿立哌唑和CYP2D6抑制劑，例如奎尼丁，可導致阿立哌唑血漿暴露量增加112%，因此需要進(jìn)行劑量調整。阿立哌唑在EM和PM中的平均消除半衰期分別約為75小時(shí)和146小時(shí)。阿立哌唑不抑制或誘導CYP2D6代謝途徑。
口服單劑量[14C]標記的阿立哌唑后，在尿液和糞便中分別回收了大約25%和55%的放射活性。1%以原藥經(jīng)尿液排出，18%以原藥經(jīng)糞便排出。
特殊人群
通常不需要根據患者的年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能或腎功能調整阿立哌唑的劑量。阿立哌唑在特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)如下：
肝功能低下
在一個(gè)以不同程度肝硬化（Child-Pugh分類(lèi)A、B、C）的患者為對象的單劑量試驗（阿立哌唑15mg）中，與健康受試者比較，輕度肝功能損害（HI）受試者阿立哌唑的AUC增加了31%，中度HI受試者增加了8%，重度HI受試者減少了20%。這些變化都不需要劑量調整。
腎功能低下
在嚴重腎功能低下（肌酐清除率<30mL/min）患者中，阿立哌唑（單劑量15mg）和脫氫阿立哌唑的Cmax分別增加36%和53%，但阿立哌唑的AUC降低15%，脫氫阿立哌唑的AUC增加7%。阿立哌唑原藥和脫氫阿立哌唑的腎臟排泄量小于給藥量的1%。對于腎功能低下的受試者，不需要劑量調整。
老年患者
在正式單劑量（阿立哌唑15mg）藥代動(dòng)力學(xué) 研究 中，老年（≥65歲）受試者比較低年齡受試者（18～64歲）的阿立哌唑清除率低20%。但在精神分裂癥患者的人口藥代動(dòng)力學(xué) 分析 中沒(méi)有發(fā)現年齡差異。同樣，老年患者多劑量給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)與青年健康受試者的相似。不建議對老年患者調整劑量。
性別
女性受試者的阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC比男性受試者的高30%～40%，女性受試者的阿立哌唑表觀(guān)口服清除率相對降低。但這些差異在很大程度上可以解釋為男女體重差異（25%）。不推薦因性別差異調整劑量。
種族
雖然沒(méi)有對種族因素進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的藥代動(dòng)力學(xué) 研究 ，但阿立哌唑人口藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)并沒(méi)有顯示具有臨床意義的種族差異。不需要因種族差異調整劑量。
吸煙狀態(tài)
根據用人肝臟酶進(jìn)行的體外試驗結果，阿立哌唑不是CYP1A2的底物，也不參與直接的葡萄糖醛酸化。因此，吸煙不會(huì )影響阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)。與這些體外試驗結果一致，群體藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)未顯示吸煙者和非吸煙者之間存在顯著(zhù)的藥代動(dòng)力學(xué)差異。不需要因吸煙狀況調整劑量。
二、據國內 研究 資料報道：
在健康中國人體內的單次及多次藥代動(dòng)力學(xué) 研究 結果顯示，阿立哌唑在10mg到30mg的劑量范圍內，AUC0-t和Cmax與劑量呈線(xiàn)性比例關(guān)系。片劑口服后吸收迅速，血藥濃度在2～5小時(shí)內達到峰值，消除半衰期為63~75小時(shí)。阿立哌唑及其代謝物在受試者體內有蓄積，連續給藥的情況下約需14天左右達到穩態(tài)血藥濃度，達穩態(tài)后的血藥濃度約為單次給藥后血藥濃度峰值的5～6倍。
第三節 阿立哌唑片的作用機制
體征和癥狀（EPS）。鑒別診斷時(shí)另一個(gè)重要考慮因素包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥源性發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統疾病。
NMS的處理應包括：1）立即停止抗精神病藥和其它當前非必須的治療藥物；2）加強對癥治療和醫學(xué)監測；3）治療伴隨的有特定治療方法的嚴重內科問(wèn)題。對于無(wú)并發(fā)癥的NMS，目前沒(méi)有普遍認同的特定藥物治療方案。
如果患者從NMS中恢復后仍需要抗精神病藥治療，應慎重考慮藥物療法再次引發(fā)NMS的可能性。應密切監測患者，因為有NMS復發(fā)的報道。
9. 遲發(fā)性運動(dòng)障礙
在抗精神病藥治療的患者中，可能會(huì )發(fā)生不可逆的無(wú)意識性運動(dòng)障礙綜合征。盡管該綜合征在老年人（尤其是老年女性）中的發(fā)生率最高，但不可能在抗精神病治療初期僅依據流行病學(xué)估計來(lái)預測哪些患者可能會(huì )發(fā)生該綜合征。不清楚抗精神病藥在引起遲發(fā)性運動(dòng)障礙作用方面是否存在差異。
已經(jīng)確定，隨著(zhù)治療療程的延長(cháng)，以及患者服用抗精神病藥的總累計劑量的增加，發(fā)生遲發(fā)性運動(dòng)障礙的風(fēng)險及其變成不可逆的可能性也增大。然而，在低劑量抗精神病藥短暫治療之后也可能會(huì )發(fā)生該綜合征，但一般很少見(jiàn)。
盡管該綜合征在停止抗精神病治療后會(huì )部分或完全緩解，但目前對確診為遲發(fā)性運動(dòng)障礙的病例沒(méi)有已知的治療方案。然而，抗精神病治療本身可能抑制（或部分抑制）這一綜合征的體征和癥狀，從而可能掩蓋病程的發(fā)展。還不清楚癥狀抑制對綜合征的長(cháng)期病程是否有影響。
基于上述考慮，應用阿立哌唑時(shí)應采用一種使遲發(fā)性運動(dòng)障礙的發(fā)生降低到最小的方式。對于罹患慢性疾病的患者，進(jìn)行長(cháng)期抗精神病治療應有所保留，這些患者包括：（1）已知用抗精神病藥治療有效，（2）可供選擇的等效、但潛在傷害性更小的治療不能獲得或不適合。在需要長(cháng)期治療的患者中，應尋求能達到滿(mǎn)意療效的最低治療劑量和最短治療時(shí)間。應定期重新評估連續治療的必要性。
如果阿立哌唑治療患者出現遲發(fā)性運動(dòng)障礙的體征和癥狀，應考慮停藥。然而，某些患者盡管存在這一綜合征，可能還是需要用阿立哌唑治療。
10. 癡呆相關(guān)老年癡呆精神病患者的腦血管不良事件，包括腦卒中
在癡呆相關(guān)精神病的安慰劑對照臨床試驗中，阿立哌唑治療老年患者（平均年齡：84歲；年齡范圍：78～88歲）的腦血管不良事件（如腦卒中、短暫性缺血發(fā)作），包括死亡的發(fā)生率升高。固定劑量的試驗結果顯示，阿立哌唑治療患者中，腦血管不良事件與藥物之間存在具有統計學(xué)意義的劑量—反應關(guān)系。阿立哌唑不能用于癡呆相關(guān)精神病患者的治療。
11. 高血糖和糖尿病
有報道顯示，在非典型抗精神病藥治療的患者中，一些病例高血糖十分嚴重并伴隨酮酸中毒或高滲性昏迷或死亡。阿立哌唑治療患者幾乎沒(méi)有高血糖的報道，盡管很少患者曾用阿立哌唑治療，但不清楚這些十分有限的經(jīng)驗是否是這種報道很少的唯一原因。評估非典型抗精神病藥的使用和血糖異常之間的關(guān)系十分復雜，原因在于精神分裂癥患者中糖尿病背景的風(fēng)險可能增加以及普通人群中糖尿病的發(fā)生率升高。在這些混淆因素的干擾下，非典型抗精神病藥的使用和高血糖相關(guān)不良事件之間的關(guān)系更是完全無(wú)法弄清。然而，不包括阿立哌唑的流行病學(xué) 研究 提示，在這些 研究 中用非典型抗精神病藥治療的患者，治療中出現高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險增加。因為在進(jìn)行這些 研究 時(shí)阿立哌唑還未上市，所以不清楚阿立哌唑是否與這種風(fēng)險增加相關(guān)。在非典型抗精神病藥治療的患者中，沒(méi)有明確的高血糖相關(guān)不良事件風(fēng)險評估值可以利用。
對于開(kāi)始非典型抗精神病藥治療時(shí)有糖尿病明確診斷的患者，應定期監測其血糖控制惡化情況。有糖尿病危險因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者應在開(kāi)始非典型抗精神病藥治療前和治療期間定期接受空腹血糖測試。應監測非典型抗精神病藥治療的任何患者的高血糖癥狀，包括口渴、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病藥治療期間出現高血糖癥狀的患者應接受空腹血糖測試。在某些病例中，當停止非典型抗精神病藥治療時(shí)，高血糖就會(huì )自行消失；然而，某些患者盡管停用了可疑藥物仍需繼續降糖治療。
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