第一節(jié)  阿洛西林鈉的簡(jiǎn)介

阿洛西林鈉 英文名：AzlocillinSodium 別名：阿樂(lè)欣、苯咪唑青霉素、康恩貝、疊氮西林。本品為白色至微灰黃色粉末，極易溶于水。水溶液透明，無(wú)色至灰黃色。（立項(xiàng)報(bào)告）

第二節(jié) 阿洛西林鈉的制備方法

阿洛西林（azlocillin）是廣譜半合成脲基類(lèi)青霉素

[1]，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。阿洛西林鈉主要采用凍干法工藝進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，由于溶媒法具有生產(chǎn)工藝產(chǎn)品純度高，聚合物相對(duì)較少，患者過(guò)敏率低等特點(diǎn)，我們開(kāi)展了溶媒法生產(chǎn)工藝的 研究 。Disselnkotter等

[2]報(bào)道的溶媒法制備方法是將阿洛西林用水潤(rùn)濕，溶解在DMF(二甲基甲酰胺）冰水浴中，幾分鐘內(nèi)向溶液中滴加溶有異辛酸鈉的乙醚甲醇混合液，降溫至-20℃，加入相當(dāng)于阿洛西林投料量40倍的乙醚和甲醇的混合溶液，使阿洛西林鈉鹽的細(xì)微顆粒沉淀析出，過(guò)濾后，沉淀用無(wú)水乙醚洗滌。該工藝使用大量的乙醚和甲醇，精餾回收困難，很難達(dá)到工業(yè)生產(chǎn)的安全、職業(yè)防護(hù)等要求，工業(yè)化生產(chǎn)成本較高。本文報(bào)道我們 研究 的一種新的溶媒法生產(chǎn)工藝。

阿洛西林鈉鹽制備工藝

⒈1溶媒的選擇β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素酸轉(zhuǎn)鈉鹽工藝（如氨芐西林鈉等）通常為兩步：第一步：將酸或“酸+有機(jī)胺反應(yīng)成胺鹽”溶于溶媒中；第二步：將成鹽劑如異辛酸鈉加入上述溶液中，使之發(fā)生反應(yīng)沉淀結(jié)晶析出鈉鹽。參考上述工藝路線，我們首先選擇合適的溶媒，使其滿足：

⑴對(duì)阿洛西林或其胺鹽有良好的溶解性；⑵對(duì)阿洛西林鈉的溶解性應(yīng)盡可能的小，以保證收率。為此我們對(duì)常規(guī)溶媒進(jìn)行定性篩選試驗(yàn)，不同溶媒溶解性的比較結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)所試溶媒均不符合上述要求，因此通過(guò)兩步成鹽生成阿洛西林鈉的思路不易實(shí)現(xiàn)。為此我們將阿洛西林直接與成鹽劑反應(yīng)成鹽溶于可溶的溶劑表1不同溶媒溶解性的比較由表1可見(jiàn)，阿洛西林及阿洛西林鈉在水中有較好的溶解性。有關(guān)文獻(xiàn)資料[3，4]顯示，濃度為1939mmol/L阿洛西林水溶液在35℃、pH55的條件下，50h的降解量不超過(guò)10%。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在pH75、低溫（0～5℃）條件下2h內(nèi)的降解量不超過(guò)5%，因此選用水作溶解反應(yīng)溶媒，溶解溫度控制在0～5℃。

⒈2成鹽劑的選擇分別比較氫氧化鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉等幾種成鹽劑與阿洛西林在水中反應(yīng)反應(yīng)情況，結(jié)果顯示，乙酸鈉幾乎不發(fā)生反應(yīng)；氫氧化鈉堿性強(qiáng)，反應(yīng)溶液pH值偏高，易發(fā)黃變色，成品含量偏低，有關(guān)物質(zhì)含量高，過(guò)程不易控制；異辛酸鈉需將阿洛西林與異辛酸鈉摩爾比提高至1∶15方可溶解，所得成品澄清度不穩(wěn)定，一周后由初檢時(shí)的025號(hào)變?yōu)椴蝗艿娜闈嵋?；碳酸氫鈉反應(yīng)速度較慢，但所得成品指標(biāo)合格，穩(wěn)定性也較好。因此選擇碳酸氫鈉做成鹽劑。

⒈3溶解反應(yīng)條件的篩選阿洛西林鈉易溶于水，為保證收率須在保證阿洛西林與碳酸氫鈉充分反應(yīng)的前提下盡量減少水量，溶解反應(yīng)條件比較的結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，在實(shí)驗(yàn)條件4時(shí)溶解速度最快且溶液旋光值最高，因此選擇實(shí)驗(yàn)條件4作為溶解反應(yīng)條件。

⒈4結(jié)晶溶媒的選擇為使溶于水中的阿洛西林鈉析出，針對(duì)表1所列溶媒（水與DMF除外）進(jìn)行篩選。 研究 結(jié)果顯示，溶解液中加入乙酸乙酯后溶液無(wú)晶體析出，加入乙醇和異丙醇后，成品收率低且質(zhì)量指標(biāo)偏低。我們針對(duì)丙酮、乙腈和二氯甲烷進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，結(jié)晶過(guò)程選用丙酮與二氯甲烷的混合溶媒晶型最好，且成品水分易控制，同時(shí)單獨(dú)使用二氯甲烷時(shí)收率僅為2%，因此選擇丙酮與二氯甲烷體積比為6∶1的混合溶媒為結(jié)晶溶媒。

⒈5結(jié)晶溶媒總量的確定本工藝主要是利用阿洛西林鈉不溶于丙酮和二氯甲烷的性質(zhì)，通過(guò)調(diào)節(jié)溶液的極性使阿洛西林鈉結(jié)晶析出，因此結(jié)晶溶媒總量與成品收率必然相關(guān)。溶媒用量實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。試驗(yàn)結(jié)果顯示，隨著溶媒量增大成品收率增加，當(dāng)溶媒量達(dá)到水量的65倍時(shí)收率達(dá)到最大；但當(dāng)溶媒量超過(guò)55倍時(shí)晶體開(kāi)始變細(xì)，因此確定結(jié)晶用溶媒總量為溶解水量的60倍。

⒈6干燥條件的選擇考察溫度及干燥時(shí)間對(duì)成品水分及含量的影響，確定干燥條件為-0095kPa，75～85℃干燥8～10h。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

預(yù)先將364g碳酸氫鈉溶于40ml水中，溶液澄清表2阿洛西林與碳酸氫鈉溶解比較試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)條件實(shí)驗(yàn)內(nèi)容(0～5℃）溶解反應(yīng)情況旋光值（°）*13.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林一次性投入2h仍有大量不溶物+1.30其中，攪拌23.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入10ml水中1.5h不清，補(bǔ)入50ml丙酮溶清+1.64制成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進(jìn)去33.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入10ml水與1h溶清+1.7550ml丙酮中制成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進(jìn)去43.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入20ml水與15min溶清+1.9050ml丙酮中制成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進(jìn)去*將反應(yīng)溶液過(guò)濾，以投入的阿洛西林折算，將反應(yīng)液用水稀釋成每1ml水中含10mg阿洛西林鈉的溶液，參照中國(guó)藥典2000版二部附錄ⅥE中比旋檢測(cè)方法檢測(cè)。表3結(jié)晶溶媒的影響試驗(yàn)表4溶媒用量試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果后降溫至0～5℃之間備用。

于反應(yīng)容器中加入50ml丙酮和20ml水，開(kāi)始攪拌，降溫至0～5℃，加入200g阿洛西林，待阿洛西林與溶液充分混勻后，用10min向混懸液中滴入上述預(yù)備的碳酸氫鈉溶液，加完后快速攪拌直至溶液完全澄清。將上述溶液經(jīng)02μm偏氟膜過(guò)濾，用1ml水和20ml丙酮的混合液洗滌溶解用反應(yīng)容器和濾膜，合并濾液。將濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶用反應(yīng)容器中，開(kāi)始攪拌，室溫下快速加入520ml二氯甲烷和1600ml丙酮的混合液，加完后提高攪拌速度；迅速加入1520ml丙酮，加完后攪拌10～30min，抽濾，用丙酮洗滌。真空烤箱75～85℃干燥8～10h，得到阿洛西林鈉174g，重量收率87%。所得成品外觀為白色粉末，水分在15%～20%之間，旋光+185°左右，相關(guān)物質(zhì)中單個(gè)雜質(zhì)小于等于20%，總雜質(zhì)不超過(guò)35%，符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

第三節(jié) 阿洛西林鈉的應(yīng)用范圍及注意事項(xiàng)

該品的抗菌譜類(lèi)似美洛西林鈉。該品不耐金葡菌的青霉素酶和腸桿菌科細(xì)菌所產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶。綠膿桿菌對(duì)該品的耐藥性有時(shí)發(fā)展較快。氨基糖苷類(lèi)與該品聯(lián)合應(yīng)用可加強(qiáng)對(duì)綠膿桿菌和其他一些革蘭陰性菌的作用。

適應(yīng)癥

敏感的革蘭陰性菌及陽(yáng)性菌所致的各種感染，以及綠膿桿菌感染，包括敗血癥、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、化膿性胸膜炎、腹膜炎、以及下呼吸道、胃腸道、膽道、腎及輸尿管、骨及軟組織和生殖器官感染、婦科、產(chǎn)科感染、外耳炎、燒傷、皮膚及手術(shù)感染。

用量用法

靜注或靜滴：2～4g/次，用輸液溶解和稀釋?zhuān)?小時(shí)1次。靜注宜緩慢（5分鐘以上）。成人4-6克/日，重癥可增至10-16克/日，分2-4次靜滴，兒童75毫克/公斤體重/日，分2-4次靜滴，嬰兒100毫克/公斤體重/日，分2-4次靜滴。

阿洛西林鈉注射劑

阿洛西林鈉注射劑

輕度感染（如無(wú)合并癥的尿道炎等）：每日100-125mg/kg，成人可按每次2g，每6小時(shí)一次。

中度感染：每日150—200mg/kg，成人可按每次3g，每6小時(shí)一次。

重度感染：每日225—300mg/kg，成人可按每次3g，每4小時(shí)一次或每次4g，每6小時(shí)一次。

腎功能受損者用量：肌酐清除率>30ml/min者按正常用量。10—30ml/min者：輕度感染按每次1．5g，每12小時(shí)一次；中度感染按每次1．5g，每8小時(shí)一次；重度感染按每次2g，每8小時(shí)一次。<10ml/min者；輕度感染按每次1．5g，每12小時(shí)一次；中度感染按每次2g，每12小時(shí)一次；重度感染按每次3g，每12小時(shí)一次。兒童用量酌減。

注意事項(xiàng)編輯

對(duì)青霉素過(guò)敏者禁用。具有變態(tài)反應(yīng)素質(zhì)的患者慎用。腎功能下降的病人，劑量要適當(dāng)降低。

合格檢查編輯

溶液的澄清度與顏色取5瓶，每瓶加水5ml（按標(biāo)示量0.5g計(jì)算）溶解后，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液（《中國(guó)藥典1990年版》二部附錄58頁(yè)）比較，不得濃；如顯色，與黃綠色或黃色3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（《中國(guó)藥典1990年版》二部附錄57頁(yè)第一法）比較，不得更深。水分取，照水分測(cè)定法（《中國(guó)藥典1990年版》二部附錄55頁(yè)第一法）測(cè)定，含水分不得過(guò)2.5%。無(wú)菌取不少于2瓶，照阿洛西林鈉項(xiàng)下的方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。酸堿度、異常毒性與熱原照阿洛西林鈉項(xiàng)下的方法檢查，均應(yīng)符合規(guī)定。其它應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（中國(guó)藥典1990年版二部附錄5頁(yè)）。

不良反應(yīng)編輯

①該品可致過(guò)敏性休克，用藥前應(yīng)作過(guò)敏試驗(yàn)。

②可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、食欲不振等，口服給藥時(shí)較常見(jiàn)。其他尚有靜脈炎。大劑量應(yīng)用可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如抽搐、痙攣、神志不清。個(gè)別人氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

③尚可見(jiàn)藥、藥物熱等過(guò)敏反應(yīng)。少數(shù)人可發(fā)生白色念珠菌繼發(fā)感染。

 

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