第一節(jié)  阿侖膦酸鈉片的簡(jiǎn)介

阿侖膦酸鈉片，處方藥，原研藥由默沙東公司（在美國(guó)和加拿大被稱(chēng)為默克）研發(fā)、生產(chǎn)。阿侖膦酸鈉片是治療骨質(zhì)疏松癥應(yīng)用歷史最長(zhǎng)的藥物之一。 阿侖膦酸鈉片是首個(gè)獲得美國(guó)食品與藥物管理局(FDA）批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類(lèi)藥物，也是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療男性骨質(zhì)疏松癥的藥物。（可研報(bào)告）

第二節(jié) 阿侖膦酸鈉片的適應(yīng)范圍及注意事項(xiàng)

適應(yīng)癥

適用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，以預(yù)防髖部和脊柱骨折（椎骨壓縮性骨折）。

適用于治療男性骨質(zhì)疏松以增加骨量。

用法用量

該品只能在每周固定的一天晨起時(shí)使用。為盡快將藥物送至胃部，降低對(duì)食道的刺激，該品應(yīng)在清晨用一滿(mǎn)杯白水送服，并且在服藥后至少30分鐘之內(nèi)和當(dāng)天第一次進(jìn)食前，病人應(yīng)避免躺臥。該品不應(yīng)在就寢時(shí)及清早起床前服用。否則會(huì)增加發(fā)生食道不良反應(yīng)的危險(xiǎn)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

如食物中攝入不足，所有骨質(zhì)疏松患者都應(yīng)補(bǔ)充鈣和維生素D（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

老年患者或伴有輕至中度腎功能不全的患者（肌酐清除率35-60ml/min）不需要調(diào)整劑量。因缺乏相關(guān)用藥經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于更嚴(yán)重的腎功能不全患者（肌酐清除率<35ml/min），不推薦使用該品。

絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療推薦劑量為：

每周1次，1次1片70mg

治療男性骨質(zhì)疏松癥以增加骨量：

每周1次，1次1片70mg。

不良反應(yīng)

臨床 研究

在臨床 研究 中，該品一般耐受性良好。在一些長(zhǎng)達(dá)5年的 研究 中，不良反應(yīng)通常是輕微的，一般不需要停止治療。

治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥

兩項(xiàng)（美國(guó)和多國(guó)）大型、實(shí)際上設(shè)計(jì)完全相同的為期三年、安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心 研究 中，每天應(yīng)用該品10mg，結(jié)果顯示其總的安全性情況與安慰劑組相似。 研究 者所報(bào)告的在≥1%的每天接受該品10mg每天的病人中，所發(fā)生的可能、很可能或一定和藥物相關(guān)且發(fā)生率高于安慰劑組的上消化道不良事件包括：腹痛（該品6.6%，安慰劑4.8%）、消化不良（3.6%,3.5%）、食管潰瘍（1.5%,0.0%）、吞咽困難（1.0%,0.0%）和腹脹（1.0%,0.8%）。

皮疹和紅斑很少發(fā)生。

另外， 研究 者所報(bào)告的在≥1%的接受該品10mg每天治療的病人中，發(fā)生的可能、很可能或一定與藥物相關(guān)的，而且發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件有：肌肉骨骼疼痛（該品4.1%，安慰劑2.5%）、便秘（3.1%，1.8%）、腹瀉（3.1%，1.8%）、脹氣（2.6%，0.5%）和頭痛（2.6%，1.5%）。

在以上 研究 的2年延長(zhǎng)期（治療4和5年）中，該品10mg/天的總體安全性狀況與有安慰劑對(duì)照的3年期間所觀(guān)察到的相似。另外，由于任何臨床不良反應(yīng)而停用該品每天10mg的患者比例也與該 研究 的前3年相似。

注意事項(xiàng)

和其它二磷酸鹽一樣，該品可能對(duì)上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激。

在服用該品的病人中，已報(bào)告的食管不良事件有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，罕有食管狹窄或穿孔的報(bào)告。其中有些病例，因這些不良事件而需住院治療。因此，醫(yī)生應(yīng)該警惕可能發(fā)生食管反應(yīng)的任何癥狀和體征，應(yīng)指導(dǎo)病人如果出現(xiàn)吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，停用該品并就醫(yī)。

在服用該品后躺臥、和/或不用一滿(mǎn)杯水送服藥物、和/或出現(xiàn)提示食管刺激的癥狀后仍繼續(xù)服藥的病人，發(fā)生嚴(yán)重食管不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性較大。因此，提供病人詳盡的用藥指導(dǎo)，讓其充分理解是很重要的（見(jiàn)[用法用量]）。

盡管在廣泛的臨床試驗(yàn)中未觀(guān)察到胃和十二指腸潰瘍危險(xiǎn)性的增加，上市后卻有極少量的報(bào)告，某些較為嚴(yán)重并伴有并發(fā)癥。

因?yàn)樵撈穼?duì)上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潛在的疾病，故應(yīng)慎用于患有活動(dòng)性上消化道疾病如吞咽困難、食管疾病、胃炎、十二指腸炎、潰瘍或最近有胃腸道病史，如消化道潰瘍或活動(dòng)性胃腸道出血或消化道手術(shù)（除外幽門(mén)成形術(shù)）的病人。

為了便于將該品送至胃部從而降低對(duì)食管的刺激，應(yīng)指導(dǎo)病人用一滿(mǎn)杯水吞服藥物，并且在至少30分鐘內(nèi)及在當(dāng)天第一次進(jìn)食之前不要躺臥。病人不應(yīng)該咀嚼或吮吸藥片，以防口咽部潰瘍。應(yīng)該特別指導(dǎo)病人在就寢前或清早起床前不要服用該品。應(yīng)該告訴病人，若不遵醫(yī)囑就可能增加出現(xiàn)食管問(wèn)題的危險(xiǎn)性。應(yīng)該告訴病人，如果發(fā)生食管疾病的癥狀（如吞咽困難或疼痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重），應(yīng)該停服該品并請(qǐng)醫(yī)生診斷治療。

應(yīng)當(dāng)告訴病人，如果漏服了一次每周劑量，應(yīng)當(dāng)在記起后的早晨服用一片。不可在同一天服用兩片，而應(yīng)按其最初選擇的日期計(jì)劃，仍然每周服用一片。

肌酐清除率<35ml/min的病人，不推薦應(yīng)用該品（見(jiàn)[用法用量]）。

除雌激素缺乏和老齡之外，還應(yīng)考慮其它造成骨質(zhì)疏松的原因。

在開(kāi)始應(yīng)用該品治療之前，必須先糾正低鈣血癥（見(jiàn)[禁忌]）。其它影響礦物質(zhì)代謝的異常（例如維生素D缺乏），也應(yīng)該得到有效治療。由于阿侖膦酸鈉可增加骨密度，因此可出現(xiàn)輕度的、無(wú)癥狀的血鈣和磷酸鹽下降，特別是使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，可能他們的鈣吸收減少。因此，使用糖皮質(zhì)激素的患者保證攝入足夠的鈣和維生素D是很重要的。

第三節(jié) 阿侖膦酸鈉片的臨床 研究

治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥

對(duì)骨密度的影響

四項(xiàng)為期2年或3年的雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床 研究 證明了每日服用本品10mg對(duì)絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的療效。其中包括兩項(xiàng)設(shè)計(jì)完全相同的多中心的、為期3年的 研究 ；一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行，另一項(xiàng)在 15個(gè)國(guó)家進(jìn)行，分別入選了478和516名患者。下圖顯示了3年時(shí)每日用本品10mg的患者相對(duì)于安慰劑治療患者的腰椎、股骨頸和轉(zhuǎn)子的骨密度平均增加百分?jǐn)?shù)。

絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松治療 研究

每日服用本品10mg三年時(shí)骨密度增加在聯(lián)合 研究 中，3年后用安慰劑治療的患者的腰椎、股骨頸和轉(zhuǎn)子的骨密度顯著降低了0.65%至1.16%。而每個(gè) 研究 中每日服用本品10mg的患者各測(cè)定部位的骨密度均有相對(duì)于基線(xiàn)和安慰劑患者的極顯著增加，同時(shí)，在兩個(gè) 研究 中他們?nèi)淼墓敲芏纫捕加忻黠@增加，這表明脊柱和髖部的骨質(zhì)增加并非是以其他部位的骨質(zhì)損失為代價(jià)的。骨密度的增加在3個(gè)月時(shí)已經(jīng)很明顯，并在整個(gè)3年期間持續(xù)增加而沒(méi)有明顯的平臺(tái)期（見(jiàn)下圖腰椎的結(jié)果）。在以上 研究 的兩年延長(zhǎng)期中，本品10mg/天治療使腰椎及轉(zhuǎn)子的骨密度持續(xù)增長(zhǎng)（3-5年間的絕對(duì)增長(zhǎng)為：腰椎0.94%;轉(zhuǎn)子0.88%）。因而，本品能逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)程。不論年齡、種族、基線(xiàn)骨轉(zhuǎn)換率、腎功能以及各種常用藥物應(yīng)用，本品都有相似的療效。

絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松治療 研究

每日本品10mg與安慰劑比較的時(shí)效

腰椎骨密度自基線(xiàn)的變化百分率 在另一 研究 中，本品每天10mg用藥2年，患者的腰椎、股骨頸和轉(zhuǎn)子以及全身的骨密度均相對(duì)于鼻內(nèi)滴入鮭魚(yú)降鈣素每天100IU或安慰劑有顯著性增加。

對(duì)于用本品每天10mg治療1年或2年的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，評(píng)價(jià)了終止治療的影響。停藥后，未見(jiàn)骨量進(jìn)一步增加，也未見(jiàn)骨量丟失加快。這些數(shù)據(jù)表明，堅(jiān)持本品10mg治療必須每天連續(xù)進(jìn)行，使骨量遞增。

一項(xiàng)為期一年雙盲多中心 研究 表明，本品每周一次70mg（N=519）與每天10mg(N=370)對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的婦女的治療作用是相當(dāng)?shù)?。一年時(shí)腰椎BMD相對(duì)于基礎(chǔ)值的平均增加，在每周一次70mg組為5.1%（4.8，5.4%；95%CI）；在每天10mg組為5.4%（5.0，5.8%；95%CI）。兩治療組在其它骨骼部位的BMD的增加也是相似的。這些資料顯示，本品每周一次70mg在降低骨折發(fā)生率方面與每天10mg是同樣有效的。

對(duì)骨折發(fā)生率的影響

為評(píng)價(jià)本品對(duì)脊椎骨折發(fā)生率的影響，將美國(guó)和多國(guó) 研究 結(jié)果進(jìn)行聯(lián)合 分析 ，比較安慰劑與本品各劑量組（5mg或10mg治療3年，或者用20mg治療2年再用5mg治療1年）的作用。本品治療的患者發(fā)生一次或多次脊椎骨折的比例較安慰劑降低48%（3.2%比6.2%），并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義?？偧棺倒钦劢档偷酶黠@（4.2比11.3/100名患者）。而且，由于骨折數(shù)量和嚴(yán)重程度的降低，用本品治療的患者發(fā)生脊椎骨折時(shí)身高降低較少（5.9毫米比23.3毫米）。

另外，匯總五項(xiàng)安慰劑對(duì)照的2年或3年療程美國(guó)和多國(guó) 研究 中劑量³2.5mg的數(shù)據(jù)（本品1012例,安慰劑590例）進(jìn)行的 分析 表明，非脊椎骨折的發(fā)生率顯著地降低了29%（本品9.0%比安慰劑12.6%）。與對(duì)脊椎骨折的影響類(lèi)似，阿侖膦酸鈉的這些治療結(jié)果與所觀(guān)察到的骨量增加相符。

骨折干預(yù)試驗(yàn)包括在絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的兩項(xiàng) 研究 ：一項(xiàng)為期三年， 研究 對(duì)象在入組時(shí)至少有一處脊椎壓縮骨折；另一項(xiàng)為期四年， 研究 對(duì)象的骨量低但入組時(shí)沒(méi)有脊椎骨折。

骨折干預(yù)試驗(yàn)：三年 研究 （病人在入組時(shí)至少有一處脊椎骨折）

這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、以安慰劑為對(duì)照的 研究 ，納入了2027個(gè)病人（本品，1022例；安慰劑，1005例）結(jié)果表明，在三年時(shí)，本品降低骨折發(fā)生率有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義（如下表所示）。從上面五組骨質(zhì)疏松治療 研究 可以看出，髖和腕部骨折也呈現(xiàn)類(lèi)似比例的下降。

骨折干預(yù)試驗(yàn)三年 研究 中，在入組時(shí)即有椎骨骨折的病人中，本品治療能顯著降低各種原因住院的發(fā)生率（25.0%對(duì)30.7%，降低20%），這種差別的出現(xiàn)至少部分與骨折發(fā)生率下降有關(guān)。

骨折干預(yù)試驗(yàn)：四年 研究 （病人骨量低，但入組時(shí)無(wú)椎骨骨折）

這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、以安慰劑為對(duì)照的實(shí)驗(yàn)，納入了4432個(gè)病人（本品，2214例；安慰劑，2218例），其結(jié)果進(jìn)一步表明了本品治療可降低骨折發(fā)生率。這組 研究 的目的是納入骨質(zhì)疏松的婦女，即： 研究 對(duì)象的股骨頸BMD基線(xiàn)值較年輕成年婦女的平均值至少低兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。但是，由于后來(lái)對(duì)股骨頸BMD正常值的修改，有31%的病人沒(méi)能滿(mǎn)足納入標(biāo)準(zhǔn)，因而此項(xiàng) 研究 包括了骨質(zhì)疏松和非骨質(zhì)疏松婦女。下表列出了骨質(zhì)疏松病人的 研究 結(jié)果。

對(duì)所有病人（包括沒(méi)有骨質(zhì)疏松的病人），骨折發(fā)生率下降情況如下：³1次疼痛性骨折下降14%（P=0.072）；³1次椎骨骨折下降44%（P=0.001）；³1次疼痛性椎骨骨折下降34%（P=0.178），髖部骨折下降21%（P=0.44）。在所有病人中，腕部骨折的發(fā)生率，本品組為3.7%；安慰劑組為3.2%（沒(méi)有顯著差異）。

骨折結(jié)果的一致性

在降低椎骨骨折發(fā)生率方面（本品比安慰劑），骨折干預(yù)試驗(yàn)（包括3年和4年兩 研究 ）結(jié)果與美國(guó)和國(guó)際多中心 研究 的結(jié)果一致（如上），其中80%的婦女在入組時(shí)沒(méi)有椎骨骨折。在這些 研究 中，對(duì)至少有一處新椎骨骨折的婦女，本品治療可使其所占比例降低約50%（其中，三年骨折干預(yù)試驗(yàn)組降低47%，P<0.001；四年骨折干預(yù)試驗(yàn)組降低44%，P=0.001；國(guó)際多中心組為48%，P=0.034）。另外，對(duì)有多處（兩處或兩處以上）新骨折的婦女，在國(guó)際多中心組以及三年骨折干預(yù)試驗(yàn)組中，經(jīng)本品治療后其所占比例下降約為90%。因此，無(wú)論病人先前有無(wú)椎骨骨折，本品均能降低椎骨骨折的發(fā)生率。

總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果一致表明，本品能有效地降低骨質(zhì)疏松性骨折好發(fā)部位：椎骨和髖部骨折的發(fā)生率。

骨組織學(xué)

270名用本品每天1mg至20mg治療一、二或三年的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨組織學(xué)檢查表明，與安慰劑比較，治療組出現(xiàn)了正常的骨礦化和結(jié)構(gòu)，以及預(yù)期的骨轉(zhuǎn)換率降低。結(jié)合長(zhǎng)期給予阿侖膦酸鈉的大鼠和狒狒所觀(guān)察到的正常骨組織學(xué)和骨強(qiáng)度增加的結(jié)果表明，本品治療期間形成的骨骼是正常的。

治療男性骨質(zhì)疏松癥

一項(xiàng)為期兩年的雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心臨床 研究 證明了每日服用10mg本品對(duì)男性骨質(zhì)疏松患者的療效。這項(xiàng) 研究 共入選了241名年齡在21歲至87歲(平均63歲)的男性患者，每日服用本品10mg的患者兩年后相對(duì)于安慰劑治療患者的骨密度平均增加百分?jǐn)?shù)如下：腰椎 5.3%，股骨頸2.6%，大轉(zhuǎn)子3.1%和全身1.6%(所有P£0.001)。在這些男性患者中，每日服用本品10mg降低了新脊椎骨折(定量放射照相術(shù)檢測(cè))的發(fā)生率(本品與安慰劑分別為0.8%和 7.1%，P=0.017)，也減少了身高的降低(本品 與安慰劑身高降低分別為0.6毫米和2.4毫米，P=0.022)。不論年齡、、性腺功能、基線(xiàn)骨密度如何，本品都有效。這與絕經(jīng)后婦女大規(guī)模的 研究 結(jié)果是一致的。 

 

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